W czasie kampanii wrześniowej na terenie powiatu sierpeckiego nie prowadzono większych działań militarnych. Jeszcze 1 IX 1939 r. sierpeckie kino wyświetlało film fabularny, czynne były wszystkie urzędy, ludzie zaś szli do pracy. Jedynie nieznacznie wzmógł się ruch w sierpeckich sklepach.
1 IX w okolicach cegielni Gutowskich spadło kilka bomb, jednak obyło się bez większych szkód. Ponadto na przedmieściu Sierpca niemiecki samolot ostrzelał dzieci, które znajdowały się w kolumnie uchodźców. 3 IX 1939 r. zbombardowano dworzec kolejowy oraz szpital, w wyniku czego kilka osób zginęło i odniosło rany, zniszczono także kilka pociągów i magazynów kolejowych.
W celu uniknięcia paniki i dezorganizacji życia w mieście powołano Cywilną Komendanturę. Działali w niej prawdopodobnie: komendant policji Wroński, Franciszek Huras i rolnik Paweł Piórkowski. W pracy posługiwano się czterema funkcjonariuszami policji oraz niewielką grupą cywilnych ochotników, których zadaniem było utrzymanie porządku w mieście, niedopuszczenie do kradzieży i rozbojów.
Grupa ta schwytała Niemca (spadochroniarza lub zestrzelonego lotnika). Policji już w mieście nie było, wobec czego przekazano go przechodzącemu przez miasto wojsku.

Początkowo powiat sierpecki (razem z powiatami: sochaczewskim, płockim, sierpeckim i płońskim) podlegał zarządowi cywilnemu 3, a później 8 armii niemieckiej, na którego czele stał SS Oberführer Fritz Hermann.
W myśl dekretów Adolfa Hitlera z 8 i 12 X 1939 r. wcielono do III Rzeszy część zdobytych ziem polskich, w tym powiaty powiaty dawnego województwa warszawskiego położone na północ od rzeki Narwi: ciechanowski, działdowski, makowski, mławski, płocki, płoński, przasnyski, pułtuski i sierpecki. Utworzyły one regencję ciechanowską (Regierungbezirk Zichenau) , podległą prowincji Prusy Wschodnie. Nadprezydentem prowincji i jednocześnie szefem partii hitlerowskiej był Erich Koch).
Sierpc przemianowano na Schirps, od V 1941 - Sichelberg. Na czele powiatu sierpeckiego (Kreis Sichelberg) stanął Landrat Hermann Wolk, którego zadaniem nie tylko było administrowanie powiatem lecz również nadzór nad lokalnymi władzami policyjnymi i działalność na rzecz "umacniania niemczyzny". Nazwy miejscowości zmieniono na niemieckie. Inspektorem regencyjnym został Drener, dyrektorem biura powiatowego Mews.
Burmistrzem Sierpca został Etzrodt, a po powołaniu go do wojska we wrześniu 1941 r., funkcję tę objął Szpryngier, były komendant obozu karnego w Sierpcu.

Wielu oficerów pochodzących z Sierpca biorących udział w kampanii wrześniowej zostało wziętych do niewoli przez Sowietów. Byli oni wywiezieni do obozów w Katyniu, Ostaszkowie i Starobielsku. 13 IV 1943 r. Niemcy ogłosili w prasie komunikat o odkryciu w Katyniu na Ukrainie zbiorowych mogił oficerów polskich, wziętych do niewoli przez wojska radzieckie we IX 1939 r., a następnie zamordowanych w IV i V 1940 r. przez NKWD.

Od IX 1939 r. działało w mieście Gestapo, którego siedziba mieściła się w domu Wenderlichów (obecnie ul. Jana Pawła II)- zamordowanych ludzi grzebano w przydomowym ogrodzie .
W okresie okupacji Niemcy wykorzystując niewolniczą pracę więźniów poprawiali stan dróg, budowali domy mieszkalne, dokończyli budowę Domu Kultury, a także pogłębili i oczyścili "Jeziórka" . Ponadto rozbudowano budynki urzędów i komisariatów policyjnych. Przy obecnej ul. Armii Krajowej firma "Giwald" wybudowała domy mieszkalne dla niemieckich urzędników (po zdobyciu miasta przez Rosjan w 1945 r., domy te podpalono).
W mieście do 1945 r. działała fabryka "Espera Werke" zajmująca się produkcją wag i celowników do dział przeciwlotniczych, zatrudniająca do 300 robotników. Mieściła się przy ul. Piastowskiej, w budynku dawnej Szkoły Powszechnej Nr 2. Późną jesienią 1944r. została ewakuowana, wraz z załogą, na teren Czech.
Istniała także szwalnia, zatrudniająca także ok. 300 pracowników. Ponadto wykorzystując fakt, iż Sierpc był dużym węzłem kolejowym, Niemcy zorganizowali w mieście główny punkt zbiorczy odstawianego przymusowo drobiu z całego okręgu ciechanowskiego. W związku z tym na terenie miasta działała duża gęsiarnia. W samej tylko skubalni zatrudnionych było kilkaset kobiet.
Działała cały czas mleczarnia, którą dzierżawili najpierw dwaj bracia Reisch, następnie Niemiec z Królewca nazwiskiem Tobin. Całość produkcji odstawiana była do magazynów wojskowych za Królewcem. W związku ze zwiększeniem produkcji, mleczarnię rozbudowano. Zatrudniano wyłącznie Polaków, mleko dostarczali okoliczni chłopi i co ciekawe - płacono im za nie.
Z zakładów przedwojennych działała w dalszym ciągu rozlewnia piwa i wytwórnia wody mineralnej Pehlke'go .
W pierwszych latach wojny okupant dokończył rozbudowę sierpeckiej rzeźni, którą rozpoczęto jeszcze w 1938 r. W 1942 r. zakład został oddany do użytku.
W odlewni żeliwa należącej przed wojną do rodziny Młotkowskich, niemiecki właściciel zatrudniał 12 osób.

W celu zapewnienia niezbędnej siły roboczej na terenie powiatu utworzono kilka obozów pracy. Nad rzeką Skrwą, w okolicach Mieszczka przez jakiś czas funkcjonował także obóz jeniecki dla Rosjan, Francuzów i Włochów.
Poza tym Niemcy wprowadzili przymus pracy dla wszystkich, którzy ukończyli 12 lat. Dla najmłodszych zorganizowano tzw. "polską szkołę". Dzieci pod kierunkiem nauczycieli musiały zbierać kamienie na drogach, wykorzystywane do utwardzania nawierzchni dróg i robót melioracyjnych. Te prace zresztą także wykonywali dorośli i dzieci. Poza tym młodszym dzieciom nakazywano zbierać zioła do aptek, starsze zaś pracowały w ogrodzie miejskim.

Sierpeckie placówki służby zdrowia działały głównie na rzecz Niemców. Szpital w Sierpcu odbudowano po zniszczeniach i rozbudowano, następnie przeznaczono dla wojska.
Jedyna przychodnia dla Polaków mieściła się przy obecnym Pl. Chopina. Pracował w niej Franciszek Piaseczyński oraz Grek - G.Sotiridis i Rosjanka o nieznanym obecnie nazwisku.
Polakom pomagał także zatrudniony w sierpeckim szpitalu Feliks Pokutyński, który wraz z rodziną został wysiedlony z Gdyni. Jego żona, także lekarka, nie przyznawała się do swego zawodu, w związku z czym poza udzielaniem pomocy zwykłym obywatelom bez wiedzy Niemców, współpracowała z konspiracją niosąc ratunek rannym partyzantom.
Ponadto lekarstwa i środki opatrunkowe na potrzeby ludności lub organizacji podziemnych wynosiły zatrudnione e szpitalu siostry SS Pasjonatki. Między innymi siostra Teofila (Pelagia Żaboklicka) prowadziła szczepienia ochronne przeciw tyfusowi. Gdy w pewnym momencie zabrakło szczepionek i dr Siebert zabronił szczepić Polaków, s. Teofila robiła to nadal. Pomagała jej w tym Olga Gawlik, łączniczka i sanitariuszka ZWZ-AK.

W dniu 30 IX okupanci podpalili największą synagogę znajdującą się w mieście. W dawnej dzielnicy żydowskiej Włóki (okolice obecnej ul. 11 Listopada) utworzono getto, zaś od 8 XI rozpoczęto wywózkę ludności żydowskiej z powiatu sierpeckiego do Generalnej Guberni. Getto zlikwidowano na przełomie XI/XII 1941 r., 6 I 1942 r. odjechał ostatni transport. Na miejsce Żydów przesiedlono polskie rodziny.

W styczniu i lutym 1940 r. w podsierpeckich wsiach Troska, Piekiełko i Myślin Niemcy rozstrzelali chorych, starych i niepełnosprawnych, a także 60 kobiet oskarżonych o handel żywnością i prostytucję.
W pierwszych dniach XI 1939r. Niemcy aresztowali około 150 znaczniejszych obywateli. Początkowo przebywali oni w sierpeckim klasztorze, potem podjęto nieudaną próbę wywiezienia ich wraz z rodzinami w czasie wysiedlenia Żydów. Wreszcie, po czterotygodniowym przebywaniu w więzieniu zakładnicy zostali wypuszczeni.
Jednakże w dniach 4-5 IV 1940 r. w powiecie sierpeckim aresztowano kilkuset nauczycieli, urzędników i właścicieli ziemskich, po czym ok. 600 osób wysłano do obozów koncentracyjnych w Dachau i Mauthausen. Po wojnie powróciło tylko kilku spośród nich (m.in. zginęli: Mieczysław Leszek-urzędnik starostwa, Wincenty Pawlak-inspektor samorządowy, Karol Hajne-pracownik magistratu, Janusz Kaźmierczak, Piotr Biedrzycki z Suska, Chojnacki z Krajkowa, Przystup z Żuromina, Jan Olański, Stanisław Lejman, Franciszek Smulski, Izydor Wyrzykowski-nauczyciele, Józef Kwaśniewski-wójt z Bieżunia, Lucjan Gumiński-sekretarz gm. Borkowo, Wacław i Antoni Trzaskowscy, Bronisław Kowalski-administrator majątku Studzieniec, jego syn Jan, Feliks Tułodziecki-działacz PPS).
1 IX 1940 r. na sierpeckich Glinkach Niemcy rozstrzelali 42 polskich więźniów , głównie nauczycieli, księży oraz przedstawicieli polskiej inteligencji - ucieczką ratował się Kazimierz Rzeszotarski.
We wrześniu 1942 r. do więzienia mieszczącego się w obecnym klasztorze przywieziono 152 nauczycieli i uczniów z Bydgoszczy, po czym wszyscy zostali zamordowani.
19 I 1945 r., tuż przed opuszczeniem miasta, Niemcy zamordowali 80 więzionych Polaków, których nie zdążyli osądzić. Więźniowie z wyrokami zostali wywiezieni do innych więzień, bądź wypuszczeni. Obecnie znanych jest jedynie kilka nazwisk ofiar: Władysław Ablewski, Stanisława Adranowicz, Halina Ciesielska, Czesław Dąbrowski, Pelagia Dymotteo, Jan Gajda, Heliodor Grześkiewicz, Stefania Jędrzejewska, Wacław Laskowski, Eugenia Małachowska, Edward Nadratowski, Józef Ocicki, Kazimiera i Irena Różańskie, Marian Trojanowski, Bonifacy Tylicki, Jan Zajdziński, Stanisław Zajdziński. Kilku osobom udało się przeżyć, w tym m.in. Piotrowi Nikityn, zam. w Stanisławowie k/Warszawy oraz Sabinie Kozłowskiej.

Wiosną 1941 r. w Sierpcu stacjonowały wojska niemieckie, przegrupowujące się przed atakiem na ZSRR.
Być może "pokrzepione" ich obecnością bojówki Hitlerjugend w maju 1941 r. niszczyły przydrożne figury i kapliczki. Zniszczono wówczas m.in. pomnik powstańców styczniowych znajdujący się w rozwidleniu szosy toruńskiej i rypińskiej. Po wojnie pochowano w tym miejscu także ludzi pomordowanych w egzekucjach.
Także w 1945 r. w mieście przebywały niemieckie wojska, tym razem cofające się pd naporem armii radzieckiej.

Jednak były przypadki, iż Niemcy starali się pozyskać ludność polską. Tak było na przykład we IX 1943 r., kiedy to starano się nakłonić Polaków aby wstępowali ochotniczo do tworzonego przez władze niemieckie wojska polskiego.

Należy także podkreślić, iż w powiecie sierpeckim było sporo niemieckich rodzin, które służyły pomocą ludności polskiej, chroniąc przed wywozem na roboty, ostrzegając przed aresztowaniem lub niekiedy współpracując z konspiracją.
Tak było na przykład z Almą Gogolin z Jaworowa, rodziną Szpewlików z Bieżunia, czy Ryszardem Preussem z Kwaśna. W młynie Preussa na Kwaśnie Polacy mogli słuchać radia, co wykorzystywali członkowie POZ do prowadzenia systematycznego nasłuchu radiowego.
Schneider z Grąbca ostrzegł kilku polskich sąsiadów przed aresztowaniem, pomagał ukrywać się uciekinierom z robót.
Żona niemieckiego osadnika Michla z Grąbca, przyjęła do pracy w gospodarstwie wielu Polaków, ratując ich tym samym przed wywiezieniem na roboty przymusowe do Niemiec.

W VIII 1944 r. ok. 200 mieszkańców Sierpca wywieziono do Boryszewa koło Sochaczewa do pracy przy kopaniu okopów, rowów przeciwczołgowych i umocnień przed zbliżającą się Armią Czerwoną, stojącą na linii Narew-Wisła.

Od początków okupacji na terenie powiatu sierpeckiego rozpoczęły działalność organizacje zajmujące się tajnym nauczaniem, jak również konspiracyjne organizacje zbrojne. Nauczaniem zajmowała się Tajna Organizacja Nauczycielska, prowadząca zajęcia na poziomie szkół podstawowej i średniej. Kierował nią Stanisław Byber, zaś łączność między okręgiem, a powiatową TON utrzymywał Franciszek Midura .
Na potrzeby TON w roku 1943 w niemieckiej drukarni wydrukowano nielegalnie 500 egzemplarzy podręcznika szkolnego, używanego także poza granicami powiatu .
W organizacji działali zarówno przedstawiciele AK jak i PPR, jednakże największe wpływy miało SL "Roch" i Bataliony Chłopskie, do których należało większość wykładowców.

W Sierpcu wikariusz ks. Roman Franciszek Słupecki otrzymał upoważnienie do administrowania sierpecką parafią. Udało mu się uzyskać zgodę władz okupacyjnych na prowadzenie chóru kościelnego, w czym pomagał mu Piotrowski. Na próby chóru przychodziło około 25 osób, śpiewano w każdą niedzielę.
Była to jedna z nielicznych polskich organizacji, które mogły zupełnie oficjalnie istnieć i działać w okupowanym powiecie.

Dość mało znanym wydarzeniem z czasów wojny jest epizod związany z wywózką dzieci z warszawskich sierocińców po upadku powstania. Jesienią 1944 roku przejeżdżał przez Sierpc taki właśnie transport i przez jakiś czas stał na bocznicy. Udało się wówczas zabrać część dzieci i ukryć je przed okupantem. Część przebywała u mieszkańców Sierpca, inne umieszczono w sierocińcu prowadzonym przez zakonnice - tak właśnie było z żydowską dziewczynką, Haliną Mirską.

Jedną z pierwszych organizacji konspiracyjnych w powiecie sierpeckim była działająca od 1940 r. Chłopska Organizacja Wolności "Racławice" reprezentowana zbrojnie przez Polską Organizację Zbrojną, która po 1942 weszła w skład Armii Krajowej. Pierwszym komendantem ChOW/POZ był Mieczysław Teodorczyk "Roman".
27 IX 1939 r. utworzono harcerską organizację konspiracyjną "Szare Szeregi", zaś w 1940 r. komendy chorągwi istniały już we wszystkich województwach. Od XII 1941 r. sztab Hufca znajdował się pod rozkazami Komendanta Okręgu POZ - M.Teodorczyka.

W dniu 27 IX 1939 r. w Warszawie powstała Służba Zwycięstwu Polski, 13 XI 1939 r. powołano Związek Walki Zbrojnej. W XII 1940 r. struktury organizacyjne SZP zostały przejęte przez ZWZ.
14 II 1942 r., na podstawie rozkazu Naczelnego Wodza Władysława Sikorskiego, Związek Walki Zbrojnej przemianowano na Armię Krajową .
Organizatorem struktur ZWZ/AK, a jednocześnie pierwszym komendantem w powiecie sierpeckim był Stanisław Kaźmierczak "Wilga". W 1943 r. przeszedł on do BCh, zaś nowym komendantem został Anastazy Kołodziejski "Gromek", (fot.). Od jesieni 1942 r. w skład AK weszły: prawicowo-ludowa Polska Organizacja Zbrojna oraz większość endeckiej Narodowej Organizacji Wojskowej.
Pozostała część NOW przemianowała się na Narodowe Siły Zbrojne.

Również w 1940 r. powstało Stronnictwo Ludowe "Roch" zbrojnie reprezentowane przez Bataliony Chłopskie (występujące wcześniej pod nazwą Chłopska Straż-"Chłastra").Komendantem BCh w obwodzie sierpeckim do roku 1943 był Kazimierz Kuligowski "Ful", po nim zaś do 1945 r.-Stanisław Byber "Wrzos". Do przeprowadzania akcji dywersyjnych utworzono Oddziały Specjalne dowodzone przez Aleksandra Ulanowskiego "Klona"
Przez cały okres wojny BCh nie połączyły się z żadną inną organizacją, choć współpracowały zarówno z AK jak i AL, poza tym uznawały także legalność emigracyjnego Rządu Polskiego.
W drugiej połowie roku 1941 powołano jej obwodową komendę w Sierpcu.
Organizacja ta prowadziła działania dywersyjne oraz informacyjno-propagandowe. SL "Roch" liczył pod koniec okupacji ok.600 członków, zaś BCh - ok. 950. W całym powiecie były to najliczniejsze, a także najaktywniejsze organizacje konspiracyjne. W 1944 r. w wyniku wpadki aresztowano ok. 300 osób powiązanych z BCh, z czego wiele w powiecie sierpeckim.
22 VIII 1945 SL "Roch" przemianowano na Polskie Stronnictwo Ludowe.

Pod koniec roku 1940 utworzono w powiecie struktury organizacji komunistycznej o nazwie Rewolucyjne Rady Robotniczo-Chłopskie "Młot i Sierp". Jednym ze współzałożycieli tego ugrupowania był przedwojenny nauczyciel Zygmunt Wolski, który ponadto pełnił funkcję sekretarza okręgowego RRR-Ch "Młot i Sierp". Uczestniczył on także w przeprowadzonym 5 I 1942 r. w Warszawie zebraniu założycielskim Polskiej Partii Robotniczej, a ponadto brał udział w tworzeniu Komitetu Powiatowego PPR w Sierpcu w listopadzie 1942 r.
PPR uzyskał znaczniejsze poparcie dopiero pod koniec wojny, osiągając w roku 1945 liczebność ok. 450 członków.
Jednocześnie od grudnia 1942 r. działało ramię zbrojne PPR o nazwie Gwardia Ludowa, w roku 1944 przemianowane na Armię Ludową . Pierwszy oddział GL zorganizowany został przez Hermana Jońskiego "Biegasa", który pełnił jednocześnie funkcję komendanta. 10 I 1945 AL stoczyła największą w okolicach Sierpca bitwę partyzancką w okresie okupacji. W Podlesiu koło Gójska rozproszyli odział niemiecki, zdobywając przy tym sprzęt i zaopatrzenie.

Działalność poszczególnych oddziałów sabotażowo-bojowych, spowodowała, iż w VII 1943 Reichsführer Henrich Himmler uznał rejencję ciechanowską za "obszar walk partyzanckich". Poza tym większość spotkań przedstawicieli placówek gestapo z Płocka i Grudziądza w sprawie zwalczania ruchu partyzanckiego odbywała się w Sierpcu.

Na początku 1943 r. powstała Delegatura Rządu londyńskiego na powiat sierpecki, reprezentowana przez Tadeusza Koziorowskiego ps. "Zygfryd", związanego z endecją.
Z kolei 27 VI 1944 utworzono Powiatową Radę Narodową dla powiatu sierpeckiego, składającą się głównie z przedstawicieli PPR, poza tym z SL "Roch" i bezpartyjnych, jej przewodniczącym został Michał Paprocki.