Począwszy od XV wieku Sierpc stawał się coraz bardziej miastem handlowym. W latach 1450, 1489 oraz 1504 uzyskał przywileje na odbywanie corocznych jarmarków, z czego przywilej z roku 1504 dotyczył tylko cechu kuśnierskiego (wyznaczono je na Św. Wita-15 VI; Św. Łucję-13 XII oraz na "środę po Św. Wojciechu"-a więc pierwszą środę po 23 IV) Zjeżdżali na nie kupcy z Gdańska, Torunia, a nawet Poznania. Handlowano wówczas zbożem, bydłem, wełną, suknem, piwem i podobnymi towarami.
Kontakty handlowe utrzymywano także z kupcami warszawskimi, którzy nabywali przeważnie drewno, popiół, produkty rzemieślnicze oraz piwo, które było w tamtym okresie szynkowane w Toruniu, Gdańsku i Elblągu. Poza tym sierpeccy piwowarzy byli dość znaczącą grupą, zaś w roku 1534 było ich 29.
Na przełomie XV i XVI w. pojawili się w Sierpcu pierwsi Żydzi.

Na przełomie wieku XV i XVI istniało w Sierpcu 5 fabryk sukna rozłożonych wzdłuż rzeki w obrębie miasta, browar, kilka garbarni i propinacje.
O jakości wyrabianego sukna świadczy fakt, iż 1 XI 1509 roku sukiennicy sierpeccy otrzymali od króla Zygmunta I Starego przywilej na opatrywanie sukna specjalnym stemplem.

Faktem świadczącym o znaczeniu i zamożności Sierpca może być to, iż w XV-XVI w. wśród żaków Akademii Krakowskiej ponad 30 pochodziło z Sierpca, podobnie jak kilku tamtejszych profesorów-Feliks z Sierpca, lekarz (zm. 1578) , Wojciech z Sierpca, filozof i poeta (zm. 1620), Jakub z Sierpca, lekarz, a także osobisty astrolog królowej Bony (przepowiedział jej narodziny syna) oraz Szymon z Sierpca, u którego pobierał nauki Mikołaj Kopernik.

Poza tym fakt, iż do XVI w istniały w Sierpcu 4 kościoły także może dowodzić zamożności mieszkańców.
Kościół pod wezwaniem Św. Ducha funkcjonował od 1518 r. jako kaplica szpitalna, przy przytułku (szpitalu) wzniesionym w latach 1518-1519, z fundacji Zygmunta Starego (w 1958 r., w trakcie prac renowacyjnych odkryto na ścianach prezbiterium Kościoła Świętego Ducha polichromię późnogotycką z trzeciej dekady XVI w., która jest jedną z nielicznych zachowanych na Mazowszu) .
Także ok. XVI/XVII w. sukiennik sierpecki Orawaz ufundował kaplicę pod wezwaniem Św.Krzyża na cmentarzu dla zmarłych na zarazę (istniał tam już w 1484 r. kościół p.w. Św. Krzyża) jednak w roku 1794 budynek popadł w ruinę. Obecnie pozostał jedynie fragment ściany północnej.
W początkach XVI w. powstał kościół pod wezwaniem Wniebowzięcia NMP.

W wieku XVI i 1-ej poł. XVII w. Sierpc był drugim co do wielkości i znaczenia ośrodkiem życia miejskiego na Mazowszu, liczącym ok. 2000 mieszkańców.
W 1530 roku pożar pochłonął 2/3 miasta. Spłonęły księgi miejskie i przywileje. W roku 1534 miasto zostało podzielone między dwóch braci Sierpskich - Feliksa i Prokopa. Pierwszemu z nich przypadła w udziale część miasta na południe od Sierpienicy, drugiemu zaś-część północna. W tymże samym roku liczbę ludności szacowano na ok. 2400 mieszkańców. Z tego związanych z rolnictwem było 780.

W 1556 roku Sierpc został miastem powiatowym, teren powiatu sierpeckiego wydzielono z części powiatów: bielskiego i raciąskiego. Dotychczas większa część ziemi sierpeckiej wchodziła w skład powiatu bielskiego.

Po podziale miasta obie części przechodziły w ręce kolejnych spadkobierców.

Część Feliksa była własnością kolejno:

• Piwów herbu Prawdzic (w latach 1577-1621);
• Mikołaja Kempskiego, pana na Mojkowie (1621-1691)
• Bromirskich herbu Pobóg (od 1691 r.);
• Jeżewskiego z Rościszewa;
• ponownie Bromirskich.
• Pietrusińskiego (do 1865 r.);
• Komisji Rządowej

Część Prokopa:

• Lwowskich herbu Nałęcz (1534-1567);
• Potulickich herbu Grzymała (1567-1625);
• Zakonu S.S.Benedyktynek (1625-1826);
• Skarbu Państwa.

W XVIII wieku właścicielem miasta określał się także niejaki Dramiński.

W 1576 roku w związku ze zniszczeniem dokumentów w 1530 r., Piotr Potulicki i Anna z Sierpskich Piwowa, właściciele miasta, potwierdzili w Toruniu wobec burmistrza Stanisława Nerki i dwóch mieszczan przywileje miejskie dla Sierpca na prawo magdeburskie.
Piotr Potulicki w 1581 r. wyodrębnił swą część jako odrębne miasto Loret i w roku 1586 uzyskał od króla Stefana Batorego przywileje targowe. W 1620 r. sprowadzono do Loretu 6 benedyktynek z Chełmna i wybudowano drewniany klasztor. W 1625 r. Zofia Potulicka wraz z 2 córkami wstąpiła do zakonu benedyktynek i przekazała swe dobra na rzecz klasztoru.
W roku 1703 klasztor spłonął, po czym został odbudowany jako budowla murowana w stylu barokowym. Wybudowano wówczas przy klasztorze drewniany kościół p.w. Św. Rocha, który spłonął w 1794r.

W 1624 r. w klasztorze sierpeckim, Zofia Potulicka, podkomorzyna poznańska, właścicielka lewobrzeżnego Sierpca, przyjmowała obiadem króla Zygmunta III, także w 1633 r. przez Sierpc przejeżdżał król Władysław IV. Odwiedził kościół p.w. NMP, któremu w 1635 r. podarował złocony ornat, zdobyty w czasie wyprawy moskiewskiej.

W tym czasie Sierpc nękały liczne pożary, w tym jeden największych w roku 1630, kiedy to spłonął kościół farny, klasztor na górze Loret oraz całe Stare Miasto.
Z kolei w 1626r. i 1628 r. wiele szkód wyrządzili szwedzcy dragoni. Także w 1648 Szwedzi zabili wielu mieszkańców. W czasie "potopu" Sierpc został zajęty przez wojska szwedzkie pod dowództwem gen. Steenbeck'a. Oddział płk. Izraela wymordował mieszkańców, zaś samo miasto zostało doszczętnie spalone i ograbione, w tym także Loret oraz klasztor.
W roku 1657 przez miasto przechodziły wojska hetmana Czarnieckiego, kierujące się do Ciechanowa, zaś pod koniec tegoż roku przechodziły tędy wojska szwedzkie cofające się spod Brześcia i Pułtuska w kierunku Brodnicy.

W 1676 roku w Sierpcu było tylko 297 mieszkańców.

W latach 1699-1711 miasto nękane było kolejnymi atakami i przemarszami wojsk (Szwedzi, Rosjanie, stronnicy Leszczyńskiego i Sasów). Brak żywności spowodował nie tylko powszechny głód, ale i zarazy.

Z czasem jednak Sierpc podźwignął się z upadku, choć nie powrócił do dawnej świetności.
W roku 1771 Adam Bromirski uzyskał od króla Stanisława Augusta przywilej na jarmarki na nowym mieście Włóki, zaś w samym Sierpcu przywilej królewski zwiększał liczbę jarmarków do 6 w roku.
W okresie XVIII w. na jarmarki sierpeckie przyjeżdżali głównie kupcy żydowscy, często z daleka - między innymi z województwa kieleckiego i krakowskiego, a także ze Lwowa, Buczacza oraz Pragi.

W 1777 r. liczba mieszkańców Sierpca wynosiła 1200 (dla porównania, w Płocku-2300). Jednak jedynymi zakładami w roku 1792 były 2 browary i 10 gorzelni.