W 1793 roku, po drugim rozbiorze, Sierpc włączony został do zaboru pruskiego. W związku z tym stracił także, używany do tej, pory statut miasta prywatnego.
Liczył wówczas 1029 mieszkańców, z czego znaczną część stanowiła ludność żydowska. Władze wydały 17 IV 1797 r. edykt regulujący kwestię żydowską w państwie pruskim.
W 1794 r. teren Ziemi Sierpeckiej objęło powstanie kościuszkowskie, w którym wzięła udział także okoliczna ludność.
W roku 1796, po uprzednim przejęciu klasztoru przez państwo, Loret został miastem rządowym. Druga część miasta pozostała w rękach właścicieli prywatnych, którymi byli wówczas Bromirscy. Pod koniec XVIII w. miasto na krótko przeszło w posiadanie Jeżewskiego z Rościszewa, potem zaś ponownie w ręce Bromirskich.
W roku 1794, po pożarze miasta, przeniesiono urzędy powiatowe do Mławy, zaś od roku 1800 Sierpc przestał być siedzibą powiatu . W mieście mieścił się jedynie jeden z dwóch sądów dla powiatu mławskiego .

W dużym stopniu miasto zostało zniszczone w czasie wojny francusko-prusko-rosyjskiej 1806-1807 r. (okres wojen napoleońskich). W Sierpcu zlokalizowano jeden z 52 magazynów etapowych w celu zabezpieczenia i aprowizacji dla oddziałów armii francuskiej. Poza tym w mieście stacjonowała wówczas jedna z trzech dywizji kirasjerów gen. Hautpoulta.
Po 1807 r. Sierpc znalazł się w granicach Księstwa Warszawskiego, zaś po roku 1815 wchodził w skład Królestwa Kongresowego .

Przez cały czas miasto się rozwijało , a co za tym idzie - rosła liczba ludności, by w roku 1857 osiągnąć poziom 5149 - z tego 51 % mieszkańców stanowiła ludność żydowska, 42 % polska, zaś 7 % niemiecka.
Około roku 1829 powstała w Sierpcu fabryka sukna i dywanów należąca do Józefa Sosnowskiego, zaś od 1830 r. działała należąca do Józefa Franka fabryka mydła. Do roku 1830 funkcjonowało w mieście 5 browarów.
Nad rzeką zbudowano rzeźnię, zaś w 1830 r. powstały jatki miejskie, w których mieszkańcy mogli zaopatrywać się w mięso, także koszerne .
W mieście zwiększała się stale liczba osób związanych za handlem - w 1830 r. zarejestrowanych było 16 kupców, 19 kramarzy i 13 handlarzy (wyłącznie Żydzi). W związku z tym w 1843 r. Sierpc otrzymał przywilej na odbywanie dodatkowych 4 jarmarków (w sumie-10). Miały się odbywać: po Trzech Królach (6 I), po św. Janie Nepomucenie (16 V), po św. Annie (26 VII) i po Wszystkich Świętych (1 XI).

Nie bez echa pozostały wydarzenia powstania listopadowego, w których miejscowa ludność brała czynny udział.
Po upadku powstania w mieście umieszczono rosyjski garnizon-oddziały kawalerii i artylerii. Stały garnizon powstał po roku 1863. Utworzenie go wpłynęło oczywiście na zwiększenie napływu ludności rosyjskiej do Sierpca, głównie urzędników i rodzin oficerskich.
W związku z napływem ludności wyznania prawosławnego w 2 poł. XIX w. przy ul. Płockiej wybudowano cerkiew.

W 1841 r. oddano do użytku ratusz miejski, jednak jego prostota i skromność świadczyły o ubóstwie miasta. W latach późniejszych mieścił się w nim Magistrat, gabinet Burmistrza, a ponadto odbywały się posiedzenia Rady Miejskiej. W ratuszu znajdował się również posterunek Policji Państwowej .

W okresie I-XII 1863 r. w okolicach Sierpca miały miejsce walki powstania styczniowego.

W drugiej połowie XIX w. w powiecie sierpeckim, podobnie jak w całym Królestwie Polskim zaczęły się rozwijać organizacje kredytowe. Kredyty w Towarzystwach Kredytowych zaciągali głównie ziemianie. Jednakże część właścicieli ziemskich nie spłacało zaciągniętych kredytów, dlatego ich majątki były wystawiane na licytację.
Tak właśnie było z 1830 r.,kiedy to z powodu niespłacenia długu i odsetek, Towarzystwo Kredytowe Ziemskie w Warszawie odjęło właścicielowi J.Pietrusińskiemu, administrację dóbr Sierpc.
Na licytacjach w latach 1855 i 1856 brak było chętnych na nabycie dóbr obciążonymi długami, wreszcie w 1857 r. nabył je Aleksander Jackowski, który z kolei odsprzedał je 24 VI 1860 r. Stanisławowi Turowskiemu. Ten w 1865 r. odsprzedał je Komisji Rządowej.
Ponadto zaczęły powstawać kasy oszczędnościowe. Udzielały one pożyczek najbardziej potrzebującej ludności przy zastosowaniu stopy procentowej 4 od stu. Taka kasa powstała w Sierpcu na przełomie 1862/1863 r., funkcjonowała zaś w lokalu Kasy Ekonomicznej Miasta.

Sierpc w tym okresie stawał się głównym centrum handlowym regionu. W 1865 r. ilość dni targowych zwiększono do 2 tygodniowo, zaś w roku 1878 Sierpc cieszył się opinią najbardziej handlowego miasta guberni płockiej.
Miasto stało się także ośrodkiem handlu zbożowego. Znajdowały się tu 3 firmy zajmujące się handlem zbożowym, a także wełną. Zarówno zboże, jak i wełnę zakupywano od właścicieli folwarków, a także zamożniejszych chłopów.
W 1869 r. powstał browar , należący do rodziny Pehlke, funkcjonujący aż do roku 1929 (z przerwą w latach 1916-1922, kiedy w związku z sytuacją wojenną i śmiercią ówczesnego właściciela był on nieczynny).

W 1878 r. została założona w Sierpcu księgarnia i czytelnia książek i gazet. W 1890 r. przy ul. Płockiej 1 założył księgarnię Arnold Włoczkowski, potomek Piotra Wysockiego (twórcy sprzysiężenia na terenie Szkoły Podchorążych Piechoty w Warszawie, zawiązanego przed powstaniem listopadowym). Poza księgarnią prowadził także wypożyczalnię książek.
Ponadto wraz z córkami - Seweryną i Martiną zajmował się kolportażem gazet i czasopism.

W 1867 r. ponownie stał się miastem powiatowym, liczącym 5015 mieszkańców. W skład powiatu wchodziły gminy: m. Sierpc, gm. Białyszewo, Bieżuń, Borkowo, Gradzanowo, Gutkowo, Koziebrody, Kosemin, Lisewo, Raciąż, Rościszewo, Stawiszyn i Żuromin.

W 1884 r. uruchomiono komunikację omnibusową z Sierpca do Płocka. Połączenia samochodowe uruchomiono w 1909 r., obsługiwały trasę Sierpc-Płock i Sierpc-Rypin.

W początkach wieku XX czołowy sierpecki przedsiębiorca Jakub Rudowski uruchomił duży parowy młyn i pierwszą w mieście elektrownię (próbował sprzedawać akcje tych przedsiębiorstw) , a także rozbudował i unowocześnił odziedziczoną cegielnię.
W sumie w mieście funkcjonowały 4 browary, 2 fabryki octu, 5 cegielni, 7 garbarni, fabryka płótna i dywanów oraz ok. 50 wiatraków.
Na ożywienie gospodarcze wpłynęło także założenie 1 VII 1900 r. w Sierpcu Towarzystwa Drobnego Kredytu mającego "wspierać chrześcijański handel i rzemiosło". Towarzystwo rozpoczęło działalność rok później, po zatwierdzeniu przez władze. Prezesem został, niezwykle operatywy rejent Wacław Gurbski.
Sama zaś akcja propagowania hasła "Handel w polskich rękach" prowadzona była pod koniec XIX i na początku XX w. przez prasę polską. Ponadto gazety związane z obozem narodowym ("Gazeta Świąteczna", "Rola" oraz "Zorza") domagały się przejęcia handlu przez Polaków.
Od 1907 r. rozpoczęło działalność Stowarzyszenie Spółdzielcze "Zgoda" .
Poza tym Sierpc, który określano jako miasto "bagniste" i "zabłocone", znany był także z największych jarmarków w guberni płockiej.

Od 30 IX 1900 r. istniała w Sierpcu "Straż Ogniowa Ochotnicza Sierpska" , która w czasie zaborów była właściwie jedyną działającą legalnie polską organizacją. Od momentu powstania, aż do wybuchu wojny prowadziła ona wielostronną działalność kulturalną (przedstawienia, koncerty, majówki, jasełka)-w roku 1909 utworzono orkiestrę strażacką, która także odgrywała niebagatelną rolę w życiu miasta.
Pierwszym prezesem Straży został Jakub Rudowski, naczelnikiem zaś Antoni Strygner.

Jeśli chodzi działalność polityczną, to głównymi (nielegalnymi rzecz jasna) partiami były Narodowa Demokracja i Polska Partia Socjalistyczna.

Jeśli chodzi o edukację, to należy zaznaczyć, iż szkoła w Sierpcu istniała na pewno już 1 października 1817 r. Kierował nią miejscowy proboszcz przy udziale burmistrza. Mieściła się w budynku przy kościele p.w. Św.Ducha, funkcję nauczyciela sprawował Dominik Podgórski.
Uczęszczało do niej około 150 uczniów, w tym 6 wyznania mojżeszowego i 6 ewangelików.
Jeszcze przed wybuchem powstania styczniowego w Sierpcu funkcjonowały dwie szkoły elementarne rządowe (męska i żeńska) oraz dwie prywatne. W sumie w 1860 r. uczyło się w nich 165 uczniów.
Istniała też szkoła Niedzielno-Rzemieślnicza przygotowująca młodzież męską w zakresie wybranego zawodu.
Funkcjonowała także początkowa szkoła żeńska, prowadzona przez siostry benedyktynki. Najpierw mieściła się w parterowym budynku drewnianym przy kościele klasztornym. W 1865 r. została przeniesiona do części parterowej budynku klasztornego. Uczyły się w niej dziewczęta okolicznych ziemian, urzędników państwowych, a także wojskowych. Trafiały tu też córki zamożnych mieszczan sierpeckich. Dziewczęta uczyły się podobnie jak w innych szkołach tego typu sztuki pisania i czytania, śpiewu, a także umiejętności szycia i wykonywania haftów. Szkoła uległa likwidacji w 1892 r., kiedy to zabrakło sióstr do prowadzenia szkoły, w związku z zakazem z 1864 r. przyjmowania nowicjuszek.
W 1883 r. w Sierpcu istniały 3 szkółki miejskie, w tym Dwuklasowa Miejska Początkowa Szkoła Męska.
Działalność edukacyjną od roku 1871 prowadziła prywatna szkoła żeńska należąca do sióstr Zofii i Izabelli Feist (ul. Wojska Polskiego 2), zaś po jej rozwiązaniu uczennice z tej placówki kontynuowały naukę w założonej w 1896 r. prywatnej pensji żeńskiej pod kierownictwem Anny Piniarowicz (ul. Płocka 1). Placówka stosowała 4-klasowy system nauczania, w 1919 r. utworzono klasę 5, zaś w roku 1922 6-tą.
W 1916 r. powstało 4-klasowe prywatne Progimnazjum Filologiczne Męskie (Piastowska 25), którego dyrektorem został Ignacy Szmidt . Naukę podjęło 115 uczniów. Jako nauczyciele pracowali przeważnie byli studenci zamkniętego przez Niemców Uniwersytetu Warszawskiego. W 1918 r. placówka miała już 7 klas.
W latach 1905-1906 miały miejsce strajki szkolne w obronie języka polskiego. W Sierpcu strajk rozpoczął się 24 X 1905 r. i trwał do końca I 1906 r.. Władze większość postulatów przyjęły, m. in. ten dotyczący nauczania w szkołach elementarnych po polsku.
26 VIII 1906 r. utworzono w Sierpcu Koło Polskiej Macierzy Szkolnej. Z inicjatywy tej organizacji w X 1906 otworzono bibliotekę, zaś w roku 1907 założono szkołę elementarną z polskim językiem nauczania, która mieściła się w klasztorze. Funkcję nauczyciela przyjął Józef Wierzbowski, brat Jana Wierzbowskiego (także: ciekawostki).
Ponadto w Sierpcu istniały jeszcze szkoły wyznaniowe: ewangelicka i 13 chederów dla dzieci żydowskich. W szkole ewangelickiej uczyło się 16 uczniów i uczennic, zaś we wszystkich sierpeckich chederach 195 uczniów, wyłącznie chłopców.
W 1913 r. funkcjonowała także dwuklasowa naczelna żydowska żeńska szkoła Bliny Ajerbach.

W 1907 r. po 77 latach przerwy w działalności odrodziło się po Towarzystwo Naukowe Płockie. Już w 1908 r. zostały utworzone dwa zamiejscowe oddziały TNP w Sierpcu i w Rypinie. Miały się one zajmować m.in. opieką nad Domami Ludowymi w Sierpcu, Goleszynie i w Rypinie. Poza tym w związku z rozwiązaniem przez władze carskie Polskiej Macierzy Szkolnej oddziały TNP miały przejąć biblioteki Domów Ludowych i się nimi opiekować.

W latach 1911-1913 wybudowano kościół ewangelicki, wg. projektu architektonocznego Bolesława Zienkiewicza - obecnie kościół p.w. Św. Maksymiliana Kolbego.

I wojna światowa dla Sierpca zaczęła się we wrześniu 1914 r.
W okresie IX 1914 r.-VII 1915 r trwały w okolicach miasta walki między Rosjanami a Niemcami, w wyniku czego 20% zabudowy miast i wsi powiatu uległo zniszczeniu. 19 IX 1914 r. Sierpc został zajęty przez wojska niemieckie, które po jakimś czasie zostały wyparte przez Rosjan. Ci z kolei wycofali się z miasta w lutym 1915 r., wysadzając wcześniej 2 mosty na rzece Sierpienicy i paląc magazyny z bronią.
12 II 1915 r. wkroczyli Niemcy i natychmiast rozpoczęły się rekwizycje żywności i zwierząt, zaś niemiecki dowódca rozkazał dostarczyć wojsku 500 funtów chleba i 400 cetnarów owsa.
Na ludność nakładano kontrybucje, jako kary za sprzyjanie Rosjanom.
Aresztowano między innymi Wacława Gurbskiego, prezesa Miejskiego Komitetu Obywatelskiego (Komitet powołany został we IX 1915 r., z zadaniem niesienia pomocy poszkodowanym przez działania wojenne, a ponadto miał reprezentować społeczeństwo wobec okupanta).
Większość mieszkańców wykorzystywano do robót drogowych. Grabieżczą politykę okupanci stosowali do końca wojny, co spowodowało powszechny głód, a w roku 1918 także epidemię tyfusu. Pod koniec wojny ludność zdziesiątkowała także epidemia grypy "hiszpanki".

W trakcie wojny, w roku 1916 Niemcy wybudowali linię kolejki wąskotorowej z Sierpca do Torunia, przedłużając ją później do Nasielska . Miało to ułatwić wywożenie na zachód zagrabionego mienia i żywności.

W myśl zarządzenia z 23 lutego 1916 r. połączono powiaty: płocki, płoński i sierpecki w jeden powiat płocki. Ponadto w 1916r. utworzono w Płocku gubernatorstwo wojenne, w którego skład wszedł także niedawny powiat sierpecki.

Od roku 1916 na terenie powiatu działała Polska Organizacja Wojskowa związana z Józefem Piłsudskim, organizująca szkolenia wojskowe i polityczne. Pod koniec 1916 roku dokonała ona udanego zamachu na niemieckiego komisarza policji w Sierpcu-Gintrowskiegoo, zaś wykonawcą zamachu był Henryk Tułodziecki. Od 1917 r. POW nasiliła akcje dywersyjne przeciw Niemcom.

W 1917 r. powstała w Sierpcu męska Drużyna Harcerska pod opieką Zofii Przedpełskiej.

W okresie IX-XII 1917 r. przeprowadzono ochotniczy zaciąg do Polskich Sił Zbrojnych w ramach armii niemieckiej (Polnische Wehrmacht) ogłoszony przez Radę Regencyjną Królestwa Polskiego. Co ciekawe - zainteresowanie było większe niż werbunkiem do Legionów Polskich, wstapili także niektórzy członkowie POW.

W 1917 r., kiedy było wiadomo, iż Rosjanie już nie wrócą, z inicjatywy ks. Wincentego Chabowskiego rozebrano kaplicę na cmentarzu prawosławnym, wykorzystując cegłę i kamienie na budowę ogrodzenia kościoła farnego.
Ponadto zdemontowano 3 kopuły na cerkwi prawosławnej, w wyniku czego budynek uległ częściowemu zniszczeniu.

Jeśli chodzi działania podejmowane przez ludność żydowską, to trzeba zaznaczyć, iż w przeciwieństwie do ludności polskiej, nie tworzyli oni organizacji zbrojnych. Zakładali jedynie kluby sportowe. Tak więc w 1917 r. powstał Żydowski Klub Sportowy "Makabi". Własne kluby utworzyły także: Bund-"Morgenstern", Syjon-Lewica - "Stern".